3月2日，天演药业(ADAG.US)宣布与赛诺菲(SNY.US)达成一项研究合作与独家技术授权协议，天演药业将领导早期研发活动，使用其独特的安全抗体SAFEbody技术开发赛诺菲提供的新一代单克隆与双特异性抗体的精准掩蔽型安全抗体，而赛诺菲将负责未来进一步的研发、产品开发与商业化活动。
其中，赛诺菲向天演药业支付1750万美元首付款，可首先启动两款赛诺菲抗体候选药物进行合作开发。赛诺菲有权提名额外的两款候选抗体药物进行开发与商业化。针对未来赛诺菲独家开发并商业化的产品，天演药业将有资格获得高达25亿美元的开发、申报和商业里程碑付款，以及产品全球净销售额的分级特许使用费。
这是天演药业基于其安全抗体SAFEbody技术达成的又一里程碑合作。在此之前，天演药业已经与多家公司达成合作，以共同开发安全抗体药物。
例如：2021年2月，天演药业与Exelixis公司达成合作，二者将使用SAFEbody技术共同开发创新的安全抗体偶联药物(ADC);同年12月，双方的首个合作项目成功达成关键里程碑，天演药业为后者成功筛选到具有精准掩蔽功能的安全抗体候选药物。
此外，天演药业还先后分别与田边三菱制药株式会社(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)的子公司美国田边研究实验室，以及ADC Therapeutics公司就开发新一代安全抗体偶联药物达成战略合作。
天演药业致力于发现并开发以原创抗体为基石的新型癌症免疫疗法。该公司基于其SAFEbody技术，正在打造内部具高度差异化的产品管线。其中一款抗CTLA-4单抗ADG126正处于1期临床开发阶段，另外两款安全抗体项目分别是抗CD47单抗ADG153以及抗CD20xCD3双特异性T细胞接合器(TCE)ADG152，它们正处于新药临床申请阶段。
Q: 药明康德内容团队
A: 罗培志博士
Q：您如何看待本次合作对于天演药业的意义?
A: 我认为，这项合作代表了中国新药研发的一个重要里程碑。这项合作包括了4个靶点的抗体药物开发，具体到每一个靶点也都是较高的合作金额，这代表了我们技术的创新性、稀缺性和重要性。这项合作意味着，我们同样有能力研发出在全球领域具有前沿创新性的技术，并且得到全球性大型医药公司的认可，助力他们的新药研发。
Q：请您介绍下天演药业的安全抗体SAFEbody技术有哪些核心优势?该技术能够解决抗体药物开发的哪些问题?
A: 通俗来讲，安全抗体就相当于我们给抗体药物戴了一个“口罩”或打了一把“伞”。药物在正常组织内循环的时候，“口罩”是戴上的，而一旦药物到达肿瘤组织，肿瘤的微环境就会把药物的“口罩”摘掉，使其能够与肿瘤靶点进行结合而发挥抗癌作用，这样就能避免对健康组织的误伤。
回到天演药业的SAFEbody技术，这项技术利用精准掩蔽技术覆盖抗体的抗原结合域，使抗体在肿瘤微环境中被特异性激活，从而在肿瘤组织中精准靶向地进行肿瘤抑制，最大限度地减轻对周围健康组织的毒副作用。
事实上，很多公司都在用不同的方法开发安全抗体，但那个“口罩”的位置却不一定准确，抗体如果“乱动”也不能起到效果。天演药业SAFEbody技术的核心优势在于动态和精准，即我们的设计能捕获动态变化的抗体，并对抗体进行精准遮蔽。这背后代表了天演药业对AI计算生物学、AI预测蛋白质结构、蛋白质运动和折叠带来的复杂生物学和药理学效应的深刻理解。
▲天演药业独有的三体平台技术(图片来源：天演药业提供)
ADG126是天演药业第一个进入临床的安全抗体项目，为一款靶向CTLA-4新型表位的全人源拮抗型单克隆抗体。CTLA-4是一个复杂、毒性高的靶点，现有抗CTLA-4疗法因其狭窄的治疗窗口限制了广泛的临床应用。ADG126不仅针对CTLA-4抗原的保守表位，还结合了天演药业的SAFEbody技术，仅在肿瘤微环境中而非外周组织定向清除调节性T细胞，可有效避免因非肿瘤组织中靶标的结合而产生的毒性，有望实现有效剂量水平上更优的全身安全性，提高治疗窗口。
根据我们在2021年美国癌症研究协会(AACR)年会公布的临床前数据，ADG126在动物模型实验中表现出良好耐受性，最高非严重毒性剂量(HNSTD)为200mg/kg，是彼时报道的抗CTLA-4抗体最高的HNSTD剂量，相当于把安全窗比现有疗法提高了20倍。
赛诺菲公司也看到了ADG126的临床前数据，对我们的技术的创新性有了深刻的印象。这为双方最终达成合作打下了基础。
Q：天演药业的SAFEbody技术能够为合作伙伴开发新药带来哪些关键改变?
A: SAFEbody技术有望为合作伙伴带来两方面的改变：首先是提高抗体新药的安全性，我们的这项技术是经临床验证过的技术。我们即将合作开发的两个产品均是很有潜力的靶点，而我们的技术刚好有望解决两款产品开发中面临的安全性问题。
其次，我们的技术有望使赛诺菲开发的抗体新药在临床前就展现出高度差异性。过往新药开发的案例已经反复证明，一款产品是否拥有很好的临床治疗潜力和差异性，从临床前的数据就能得以体现。SAFEbody技术可广泛用于多个抗体形式，包括单抗、双特异性抗体、抗体偶联药物及T细胞接合器等。结合赛诺菲选择的具潜力的靶点与天演药业的创新技术，我们将有望更快为患者带来更好的抗体疗法。
Q：天演药业自身还在开发哪些“安全抗体”项目?分别有哪些有特点?
A: 天演药业有另外两款在开发中的安全抗体项目。我们在2021年美国血液学会(ASH)年会壁报展示了这两款产品的临床前研究结果。ADG153是天演药业针对当前抗CD47抗体临床开发中产生的剂量限制性血液毒性及抗原沉默等问题，量身打造的一款具有精确掩蔽性的抗CD47安全抗体，该药可优先结合在肿瘤细胞上过表达的CD47而不被正常细胞上的抗原沉默。
此外，安全抗体的运用使得ADG153可以利用IgG1介导的强效应功能有效杀死肿瘤，同时也最大限度地减少抗原沉默和红细胞 (RBC) 消耗，并延长约8倍的半衰期以方便给药。临床前结果表明，ADG153-G1安全抗体在10mg/kg剂量组仍具有良好的耐受性，红细胞仅减少8%，而通过参考文献得知，另一款IgG1抗CD47抗体在1mg/kg剂量组使红细胞含量下降40%以上。
▲天演药业在研管线(图片来源：天演药业提供)
ADG152则是融合了天演药业专有双特异性CD3 T细胞接合器平台，以及SAFEbody技术而生成的一款CD20xCD3双特异性安全抗体，拥有具有精确掩蔽性的抗CD3结合臂，可最大限度地抑制细胞因子释放综合症(CRS)以及降低结合非肿瘤组织里的靶标而产生的毒性，从而提升治疗指数。在一项与参考抗体的对比试验上，ADG152在持续有效杀伤肿瘤的同时，细胞因子释放弱100倍，半衰期延长 2~3 倍。
Q：您认为当下抗肿瘤治疗领域的抗体药物开发还存在哪些挑战?
A: 当下，很多抗PD-1抗体在临床上看到了单药疗效，我认为下一步是如何提高差异化，如何提高有效性和安全性。天演药业的研发管线拥有良好的联合用药潜力，有望给当下没有治疗选择的患者，或者因药物毒性太大难以实现有效治疗的患者带来更好的治疗选择。
天演药业已经与默沙东(MSD)达成了三项临床试验合作，就天演药业的抗CD137激动型抗体ADG106、抗CTLA-4新表位抗体ADG116以及抗CTLA-4安全抗体ADG126分别与默沙东的抗PD-1单抗Keytruda联合治疗，以开展三项开放标签、剂量递增与拓展研究临床疗效的临床试验，我们也期待未来公布的临床试验结果。
我们也希望通过与大型医药公司的合作，快速将更多的早期创新项目推至临床阶段，早日造福患者。这是非常有价值，也是最让我们激动的一件事情。
本文转编自医药观澜 ，编辑：mz。
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